【薬の勉強⑤】ドネペジル（アリセプト）

2018.09.11
薬の勉強

今回はこちら

ドネペジル（アリセプト）です。

ドネペジル（アリセプト）は使う意味があるのか？

高齢化に伴い問題となっている認知症。認知症高齢者の数は2012年の時点で全国に約462万人と推計されており、2025年には65歳以上の認知症患者数が約700万人に増加する見通しとなっています。

出所：厚生労働省「新オレンジプラン」

2018年8月現在、日本で使える認知症治療薬は4つあります。

アリセプト（ドネペジル）
レミニール（ガランタミン）
リバスタッチ・イクセロン（リバスチグミン）
メマリー（メマンチン）

少し前に友人から質問をいただきました。「海外で保険適用外になったらしいけど、薬の効果はどうなのか？」と。gooニュース：仏、アルツハイマー型認知症薬保険適用外に

確かに、フランスでは2018年8月1日から上記4剤全てが保険適用外になっています。

今回フランス保健省は、世界中でこれまでに発表された研究を調べた結果、投薬により消化器症状や循環器、神経症状等の副作用が懸念される一方で、病状を改善するような充分な治療効果は認められなかったとし、アルツハイマー型認知症治療薬4剤に対し「医療保険でカバーするのは適切ではない」との決定を下したのです。

今回、上記4つのうち処方される機会の多いアリセプト（ドネペジル）の効果について調べてみました。

1. アリセプト（ドネペジル）の効能効果・用法用量
2. アリセプト（ドネペジル）のアルツハイマーに対する臨床成績
3. アリセプト（ドネペジル）のコクラン・レビュー
4. まとめ

アリセプト（ドネペジル）の効能効果・用法用量

効能効果は

アルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制

です。添付文書上に記載されている大事な点は

本剤がアルツハイマー型認知症及びレビー小体型認知症の病態そのものの進行を抑制するという成績は得られていない。

つまり、アリセプト（ドネペジル）を使っていても症状は徐々に進行するということです。

用法用量は

アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制

通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、 1～2 週間後に 5mgに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、5mgで4 週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により適宜減量する。

レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制

通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3 mgから開始し、1～2週間後に5 mgに増量し、経口投与する。5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により5mgまで減量できる

10㎎/日が最大用量ですね。

アリセプト（ドネペジル）のアルツハイマーに対する臨床成績

アリセプト（ドネペジル）のインタビューフォームをみてみると、2つの患者群に対する試験が記載されていました。

①軽度および中等度のアルツハイマー型認知症患者

軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症患者 268 例を対象にドネペジル5mg（3mg／日を 1 週間投与後、5mg／日を 23 週間投与）又はプラセボを 24 週間投与する二重盲検比較試験を実施しています。

3つの評価項目がありましたのでそれぞれ記載します。

1）最終全般臨床症状評価

最終全般臨床症状評価において 5mg 群はプラセボ群と比較して有意に優れていた（p=0.000、U 検定）。「改善」以上の割合は 5mg 群 17％、プラセボ群 13％、「軽度悪化」以下の割合は 5mg 群 17％、プラセボ群 43％であった。

2） Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale（ADAS-cog）の日本語版である ADAS-Jcog （得点の範囲は0～70点：点数が高いほど重症）

投与開始時との得点差の平均では、投与 12 週後より 5mg 群がプラセボ群と比較して有意な改善が認められた（p＜0.05、 U 検定）。最終時の 5mg 群とプラセボ群の投与前後の変化量の差は 2.44 点であった。

3） Clinical Dementia Rating(CDR)合計点（CDR：0、0.5、1、2、3のいづれかに評定される。数値が高いほど重症）

投与開始時との得点差の平均では、投与 12 週後より 5mg 群がプラセボ群と比較して有意な改善が認められた(p＜0.05、U検定)。

なお、副作用については両群間に有意差はないとのこと！

これらの評価をまとめると、軽度および中等度のアルツハイマー型認知症の方に対するアリセプト5㎎/日の投与は

症状の改善は僅かだが、副作用なく、症状の進行を抑える効果はありそう。

といったところでしょうか。

さて、もう一方の患者群についてもまとめます。

②高度のアルツハイマー型認知症患者

高度のアルツハイマー型認知症患者 302 例を対象にドネペジル 10mg（3mg／日を 2 週間投与後、5mg／日を 4 週間投与、次いで 10mg／日を 18 週間投与）、5mg（3mg／日を 2 週間投与後、5mg／日を 22 週間投与）又はプラセボを 24 週間投与する二重盲検比較試験を実施しています。

2つの評価項目があったのでそれぞれ記載します。

1）CIBIC plus（全般的臨床症状評価）：症状を8項目にカテゴライズ（7段階評価＆判定不能）

CIBIC plus（全般的臨床症状評価）において 10mg 群はプラセボ群と比較して有意に優れていた（終解析対象：287 例）。

2）The Severe Impairment Battery（SIB）：高度に障害された認知機能の評価に用いられる。（100点満点、点数が低いほど重症）

投与開始時との得点差の平均では、5mg 群、10mg 群それぞれ、6.7 点、9.0 点であり、プラセボ群と比較して有意な改善が認められた。

副作用については

なお、副作用の発現率は、プラセボ群、5mg 群、10mg 群でそれぞれ 21.0％（22／105）、28.7％（29／101）、46.9％（45／96）であり、10mg 群とプラセボ群との間に有意差が認められた（p<0.001；Fisher の直接確率法）。

これらの評価をまとめると、高度のアルツハイマー型認知症の方に対するアリセプトの投与は5㎎/日ではプラセボと有意な差はないが、10㎎/日ではその効果がありそう。しかし、副作用も出現する。

ここまでをまとめると、

症状が軽いうちにアリセプト（ドネペジル）を始めるとその効果は得られやすく、5㎎/日ならば副作用の心配も少ない。

といったところでしょうか？

アリセプト（ドネペジル）のコクラン・レビュー

コクラン・レビューは、医学論文のシステマティック・レビューを行なう国際的団体のコクラン共同計画が作成している、質の高いシステマティック・レビューとして定評のあるもので、年4回発行されるコクラン・ライブラリに収載されています。

2018年6月に新たなレビューが出ていました。

アルツハイマー病による認知症に対するドネペジル

要約を簡単に記載しますと。

【目的】

軽～重度のアルツハイマー病患者に対するドネペジルの臨床的有効度と安全性を評価すること。
ドネペジルの異なる用量の有効性と安全性を比較すること。
ヘルスケア資源と経費を勘案したドネペジルの効果を評価すること。

【データ】

合計8257名の患者が含まれる30個の試験をレビュー。
多くは6か月間かそれ以下の期間の研究であった。
エビデンスのほとんどが中等度の質だった。

【著者の結論】

12または24週間のドネペジルの治療は、軽～重度のアルツハイマー病患者の認知機能、日常生活動作、臨床症状において小さな有効性があるという中等度のエビデンスがある。
トータルのコストを考えたとき、ドネペジルはプラセボに比べて高くも安くもないといういくつかのエビデンスがある。
23㎎/日の投与は10㎎/日よりも優れていることはないが、10㎎/日の投与は5㎎/日に比べてわずかに有効性が大きかった。しかし、治療終了前の脱落と有害事象の発生率は投与量が多いほど高かった。

レビューから考えると

10㎎/日までの投与量ならば、投与量に応じて費用に見合った効果（小さいが）はありそう。しかし、副作用を考えると投与量は少ない方が良い。

といったところでしょうか？

ちなみに薬価ですが